Para Diclonius, sebuah Homosapien bermutasi yang dikatakan dipilih oleh Tuhan dan akhirnya akan menjadi kehancuran umat manusia, memiliki dua tanduk di kepala mereka dan memiliki “indra keenam” yang memberikan mereka kemampuan telekinetic. Karena kekuatan ini berbahaya, mereka ditangkap dan terisolasi di laboratorium oleh pemerintah. Lucy, Diclonius muda dan psikotik, berhasil membebaskan diri dan membunuh dengan brutal sebagian besar penjaga di laboratorium tempat dia ditahan, dan ditembak di kepala saat melarikan diri. Dia bertahan, jatuh dari tebing ke laut dan hanyut ke pantai di mana dua remaja, Kouta dan Yuka, menemukan dia. Setelah kehilangan ingatannya, dia diberi nama dengan satu-satunya hal yang bisa dia katakan, “Nyuu,” dan mereka berdua mengizinkannya untuk tinggal di rumah Kouta. Namun, tampaknya sisi psikotik Lucy belum hilang.
Bercerita tentang pemuda bernama Saitama yang terlihat “BIASA” terlihat tanpa ekspresi, kepala botaknya, fisik yang tidak terlihat bagus. Namun, laki-laki yang terlihat biasa ini, punya masalah yang tidak biasa… Dia adalah pahlawan super yang mencari musuh kuat! Masalahnya, setiap kali Dia bertemu lawan yang terlihat menjanjikan, Dia bisa mengalahkannya dengan satu pukulan. Bisakah Saitama menemukan penjahat super yang bisa memberikan perlawanan berarti untuknya?
Kirino kembali dari pelatihannya di Amerika setelah dibujuk oleh Kyousuke, Dia mulai meminta maaf kepada semua orang di Jepang karena tidak pernah menghubungi mereka sekalipun selama Kirino berada di Amerika. Mulai dari Ayase, Gokou (Kuroneko), Saori, dan temannya yang lain. Selain itu Kyousuke masih bertanya-tanya tentang arti ciuman hangat dari Gokou (Kuroneko) yang terjadi di belakang gedung sekolah. Bagaimana kelanjutan kisahnya?
Kyousuke Kousaka, seorang siswa SMA normal 17 tahun, belum berbaikan dengan adiknya, Kirino, dalam beberapa tahun. Lebih lama daripada yang bisa diingatnya, Kirino telah mengabaikan kedatangan dan kepergiannya dan menatapnya dengan mata memandang rendah. Sepertinya hubungan antara Kyousuke dan adiknya yang sudah empat belas tahun, akan terus seperti ini selamanya. Namun, suatu hari, Kyousuke menemukan DVD anime dengan judul Hoshikuzu Witch Merle, yang jatuh ke pintu masuk rumahnya. Yang mengejutkan Kyousuke, di dalam kaset ini adalah Video Game dewasa (Eroge) tersembunyi berjudul Imouto to Koishiyo! (Cinta dengan Adik Perempuan!). Kyousuke memutuskan untuk mencari tahu, dia melakukannya dengan cara memasang topik Anime di meja makan keluarga. Semua reaksi negatif di tunjukan oleh orang tua-nya, terutama ayahnya yang anti otaku. Malam itu, Kirino pergi ke kamar Kyousuke dan, dalam percakapan sebelumnya dia bergelagat aneh mungkin karena sudah beberapa tahun tak berbincang, lalu dia bilang “Aku mempunyai beberapa urusan untuk di bicarakan”. Kirino membawa Kyousuke ke kamarnya dan menunjukkan kepadanya koleksi anime dan permainan moe & Bishoujo lolicon yang telah dikumpulkan secara rahasia. Lalu Kyousuke menjadi konsultan dalam Hobi-nya ini.
Keluarga Sakurada adalah keluarga biasa dengan 11 orang yang tinggal di rumah. Ayah mereka adalah raja, dan masing-masing anak memiliki kekuatan khusus. Juga, untuk memastikan keselamatan mereka dan untuk membantu warga memutuskan raja berikutnya, rumah diamati oleh lebih dari 200 kamera keamanan.
Patema adalah seorang gadis muda yang berani berkata di sebuah peradaban bawah tanah terdapat jaringan yang luar biasa dari terowongan. Terinspirasi oleh seorang teman yang misterius namun menghilang. Dia sering ditegur jika datang berkunjung ke terowongan ini karena status kerajaan nya. Setelah dia memasuki apa yang dikenal sebagai "zona terlarang" tak sengaja jatuh ke dalam lubang raksasa setelah dikejutkan oleh makhluk aneh.
Saat dirinya di permukaan, dunia secara harfiah terbalik, dia mulai jatuh ke arah langit kemudian diselamatkan oleh Age, seorang bangsa totalitarian dikenal sebagai Aiga. Orang-orang dari Aiga diajarkan untuk percaya bahwa "membalikkan" seperti Patema adalah orang berdosa yang akan "ditelan oleh langit" tapi Age telah menolak propaganda ini dan memutuskan untuk melindungi teman barunya.
Sebuah kisah pertemuan antara dua remaja yang mengarah ke eksplorasi dua dunia yang unik karena mereka mulai bekerja sama untuk mengungkap rahasia asal-usul Sakasama no Patema.
